30일부터 완제·원료약 불순물 유전독성 시험자료 제출해야
실제 불순물에 잠재적 불순물도 평가 대상

불순물 유전독성(변이원성) 자료제출 의무화를 앞두고 제약사들이 제품 허가를 서두르고 있다.  

실제 불순물 뿐 아니라 잠재적 불순물까지 평가·관리 대상이며, 향후 불순물 검출에 대한 책임을 회사가 져야하는 상황에 처하기 때문에 이달 안에 제품 허가를 받으려는 움직임이나타나고 있는 것이다. 

14일 관련업계에 따르면 오는 30일부터 의약품 허가 신청 시 유전독성이나 암을 일으킬 수 있는 유연물질과 금속불순물에 대한 자료 제출이 의무화된다. 

식품의약품안전처는 발사르탄 NDMA 검출 사태 이후 의약품 안전과 품질에 대한 관리를 강화하기 위해 작년 3월 '의약품의 품목허가?신고?심사 규정'을 개정했다. 1년 6개월 유예기간을 거쳐 이달 말 시행되는 것이다.   

원료의약품 및 완제의약품에 존재하는 실제 불순물과 잠재적 불순물(존재가 합리적으로 예상되는 합성불순물과 분해생성물)이 평가대상이기 때문에 회사는 의약품 품목허가·신고·심사 시 원료약 제조공정에 사용되는 시약, 출발물질, 중간생성물질 등의 안전성 입증자료를 내야한다. 

불순물의 유전독성 시험자료로 유전독성 또는 발암성이 확인될 경우 발암위해 10만분의 1 수준 이하로 관리된다는 사실을 입증하는 자료도 추가로 제출해야 한다. 10만분의 1은 특정 의약품을 최대 용량 70년 간 매일 복용 시 10만명 당 1명 꼴로 암에 걸릴 수도 있다는 기준이다. 

기준규격에 없어도 업체가 자체적으로 발생 가능한 유해물질을 먼저 점검하고 안전성을 입증해야 허가를 내주겠다는 의미로, 향후 불순물 사태가 발생하더라도 업체에서 책임을 져야한다는 해석이다. 

제약사 관계자는 "현재는 불순물을 발견하지 못했지만 NDMA 사태처럼 향후 불순물이 검출되면 회사가 책임을 져야한다"며 "과학기술이 발달하면 할수록 불순물 사태가 계속될텐데 걱정이다. 가능하면 이달 안에 허가를 받는 것이 좋다"라고 말했다. 

자사 제조품목의 경우 자료준비 후 허가절차를 밟고 있지만 위탁생산 품목들의 경우는 다르다. 때문에 수탁사에 허가를 재촉하고 있는 곳도 있다는 후문이다. 

그나마 다행인 것은 유전독성 자료제출에 대한 구체적인 안내가 없어 자료준비가 여의치 않을 수 있었으나 식약처가 지난 7월 의약품 중 유전독성 불순물 평가관련 품질 심사안내서를 공개하면서 정리됐다.    

또다른 제약사 관계자는 "사실 불순물 관리방안과 근거자료 제출을 위한 가이드가 없어 어디까지 자료를 제출해야 할지 모호했었는데 이 같은 내용을 담은 안내서가 나와 기준에 맞추면 될 것 같다"고 설명했다. 

다음은 식약처가 공개한 '의약품 중 유전독성 불순물 평가 질의응답'의 발췌 내용이다. 

Q. 실제 불순물과 잠재적 불순물은 무엇인가요?

실제 불순물은 원료의약품과 완제의약품에서 보고가 필요한 역치를 초과하는 수준으로 실제 존재하는 합성불순물과 분해생성물을 포함합니다.

잠재적 불순물은 원료의약품과 완제의약품에서 존재할 것으로 합리적으로 예상되는 합성불순물과 분해생성물을 포함합니다. 원료의약품의 잠재적 불순물은 합성불순물로서 원료의약품 제조공정에 사용하는 출발물질, 시약, 중간생성 물질, 합성부산물 등 출발물질부터 원료의약품까지 합성경로에서 합리적으로 예상되는 불순물을 포함합니다. 
 
Q. 의약품 불순물 유전독성 평가 방법은 무엇인가요?

실제 및 잠재적 불순물을 대상으로 발암성시험과 변이원성시험에 관한 문헌검색, (Q)SAR 프로그램 예측 결과, 전문지식 등을 바탕으로 유전독성 또는 발암성 유연물질 여부를 평가합니다. 

즉, 유전독성 데이터베이스 및 문헌조사를 통해 발암성 및 변이원성 여부를 확인합니다. 이를 통해 변이원성을 확인할 수 없는 경우, 컴퓨터 유전독성 예측 프로그램((Q)SAR)을 통해 유전독성 여부를 평가합니다. 컴퓨터 유전독성 예측 프로그램((Q)SAR)을 통한 예측이 모호한 경우, 불순물을 분리/정제해 in vitro(Ames test) 또는 in vivo 유전독성시험을 수행해 유전독성 불순물 여부를 평가합니다.

Q. 불순물이 발암 위해(Risk of Cancer) 10만분의 1 수준 이하로 관리됨을 어떻게 입증하나요?

‘10만분의 1수준’은 ‘무시할만한 수준의 발암 위해 수준’을 의미하며, 섭취 허용량(AI, Acceptable Intake)과 완제의약품의 1일 최대복용량으로부터 산출한 불순물의 관리 기준(허용한계)을 설정하고, 허용한계 이하로 관리됨을 입증합니다.  

Class 1 물질의 경우, 독성시험결과를 바탕으로 화합물 특이적 위해평가에 기반한 섭취 허용량(Compound-specific Acceptance Intakes)을 산출하고, 완제의약품의 용법·용량에 따른 1일 최대복용량을 고려하여 관리 기준을 계산합니다. Class 2 및 3 물질의 경우, TTC (1.5μg/person/day)와 완제의약품의 용법·용량에 따른 의약품의 1일 최대복용량을 고려하여 관리 기준을 계산합니다. 

Q. 유전독성 불순물 평가 심사를 위한 근거자료는 어떻게 제출하나요?

각 불순물별로 필수 물질정보 및 평가결과를 적은 요약표 및 관련 근거자료를 제출합니다. 요약표에 기재되지 않는 사항은 요약표 하단에 설명자료를 추가 작성·제출합니다. 
 

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