렉라자 정식 품목 허가 받기 위한 임상 3상 설계 살펴보기

"타그리소(오시머티닙)가 이미 2차 치료제로써 해당 적응증에 보험급여까지 적용되고 있다. 이 같은 상황에서 해당 환자를 대상으로 항암 치료군을 대조군으로 설정해 3상 임상시험을 진행하는 것은 윤리적 문제의 소지가 있다. 이러한 문제를 해결할 수 있는 방안이 필요하다."

지난달 26일 식품의약품안전처가 공개한 렉라자(레이저티닙) 조건부 허가에 대한 중앙약사심의위원회 회의록에는 이같은 지적이 담겨 있습니다. 유한양행과 제노스코가 공동개발해 얀센에 기술수출 한 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) T790M 돌연변이 양성 비소세포폐암 치료제 렉라자는 지난 1월 18일 식품의약품안전처로부터 2차 치료제에 대한 조건부 허가를 받았습니다.

렉라자가 정식으로 승인받기 위해서는 확증 임상시험(3상)을 통해 최종적인 생존율 개선을 입증해야 합니다. 현재 국내뿐만 아니라 전 세계에 동일한 적응증으로 먼저 출시된 3세대 치료제로 타그리소는 허가 뿐만 아니라 2차 치료제로 급여권에 진입해 있습니다.

때문에 렉라자의 효능을 입증하기 위해 임상 3상을 진행하려면 대조군 설정에 어려움이 있습니다. 통상적인 항암제 임상 설계 방식에 따르면, 렉라자의 임상 3상(confirmative trial)을 진행하기 위해 렉라자 투여군을 실험군으로 잡고, '백금 기반 화학요법'을 대조군으로 잡으면 됩니다.

유한양행과 제노스코가 공동개발해 얀센에 기술수출 한 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) T790M 돌연변이 양성 비소세포폐암 치료제 렉라자는 지난 1월 18일 식품의약품안전처로부터 조건부 허가를 받았습니다.
유한양행과 제노스코가 공동개발해 얀센에 기술수출 한 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) T790M 돌연변이 양성 비소세포폐암 치료제 렉라자는 지난 1월 18일 식품의약품안전처로부터 조건부 허가를 받았습니다.

그러나 이미 백금 기반 화학요법보다 훨씬 더 개선된 치료제(타그리소 등)가 허가 뿐만 아니라 급여까지 받은 상황에서 대조군에 포함되길 원하는 임상 참여자(환자)는 없을 것입니다. 이는 앞서 중앙약심에서 언급된 대로 윤리적 문제로 연결될 수 있습니다.

실제로 한미약품이 개발한 같은 계열의 치료제 올리타(올무티닙) 역시 비슷한 이유로 개발에 난항을 겪기도 했습니다. 올리타와 타그리소 모두 보험코드를 받았기 때문에, 올리타는 3상을 최적용량을 찾아 병용 임상을 진행하려고 해도 대조군 환자 모집에 큰 어려움이 예상됐습니다. 결국 원할한 3상 임상시험의 진행이 불가능할 것으로 예측돼, 부득이 개발중단 결정을 했습니다. 물론 올리타는 다양한 독성 이슈 등 다른 변수도 개발 중단 사유가 됐습니다.

현재 유한양행 측은 정식 승인 3상 임상 설계와 관련해 "식약처와 함께 3상 임상 설계 논의 중"이라는 입장을 내 놓았습니다. 히트뉴스는 항암제 개발을 위한 임상 설계 경험을 가진 전문가 자문을 바탕으로 렉라자 임상 3상을 위한 대조군 설정 방식을 살펴봤습니다.

 

FDA와 ICH 가이드라인을 살펴보니

'외부대조군' 활용방안으로 제시

미국 식품의약국(FDA)과 국제의약품규제조화위원회(ICH)에서 제시한 가이드라인에 따르면, 렉라자와 같이 대조군 모집이 어려울 경우 '외부 대조군(external control group)'을 활용할 수 있습니다. external control group은 대조군 시험대상자가 더 앞선 시기에(histroy control group) 혹은 동시에 연구의 시험대상자와는 다른 환경에서 치료를 받는 환자를 대상으로 합니다.

외부 대조군의 시험대상자는 ▷추적관찰 ▷연구 결과 측정 ▷다른 자료 요소와 관련해 연구에 참가 중인 시험대상자와는 다를 수 있습니다. 또한 외부 대조군의 시험대상자는 인구학적 그리고 배경적 특성과 관련해 연구의 시험대상자와 달라(예: 의료이력, 동반질환 등) 다소 다른 시험대상자 모집단을 반영될 수 있습니다 이러한 사항을 연구 설계 및 분석 시 고려해야 합니다.

글로벌 제약회사에서 다수의 항암제 개발 임상을 주도한 연구자는 external control group을 대조군으로 설정하는 것에 대해서 다음과 같이 설명합니다.

 

FDA와 ICH 가이드라인에 따르면, 대조군 설정이 어려울 경우 externally controlled 혹은 externally matched의 방식으로 대조군을 설정할 수 있다고 돼 있습니다.

 

과거에 육종(sarcoma) 치료제를 개발할 당시 환자 수가 매우 적고, 질환 예후가 매우 다양했기 때문에 대조군 설정에 어려움을 겪었습니다. 이런 이유로 육종 치료제 개발을 위한 대조군 역시 임상 등록 데이터(resistry data)를 활용해 비교하는 임상시험을 많이 진행했습니다.

 

물론 외부 대조군의 경우 기존 ramdomized controlled study의 대조군 대비 데이터의 정교함이 떨어질 수 밖에 없습니다. 그럼에도 불구하고 (렉라자 등) 대조군 설정에 어려움을 겪는 경우 외부 대조군은 여전히 좋은 대안(alternative option)이 될 수 있다고 규제 가이드라인(첨부파일 참조)에 기재돼 있습니다.

 

"'합성대조군'이 해결 방안 될 수 있어"

타그리소 혹은 유사 TKI 제제도 포함해야 

다수의 항암제 개발 임상시험을 주도한 연구자는 렉라자 3상을 위해 최근 등장한 합성대조군(SCA)을 활용할 수 있다는 의견을 내 놓았습니다. 이 연구자는 렉라자 3상 임상시험을 ▷SCA ▷타그리소 투여군 ▷렉라자 투여군 3군으로 렉라자 3상 임상시험을 설계할 수 있다는 의견을 내 놓았습니다.

SCA는 과거 임상시험에 참여했던 환자들의 임상 데이터를 활용해 생성한 가상의 대조군입니다. 최근 SCA를 활용해 많은 환자 수가 필요한 확증 임상시험에서 위약 사용이 윤리적 문제를 야기할 수 있는 암, 희귀질환 및 소아임상시험 비무작위 시험을 거치는 초기 임상에서 위약 또는 기존 치료약물을 투여받은 대조군으로서 활용되고 있습니다.

올리타 개발 당시 '합성대조군'이 활용될 수 있었다면(관련 기사 링크) 보도에 따르면, SCA의 개념은 개념은 다음과 같습니다.

"SCA는 통상적인 대조군처럼 체링피킹 이슈를 일으키지 않고, 통계학적으로 일정한(even)하고, 공정한 비교 집단을 의미합니다. 방대한 빅데이터를 가진 회사의 임상 데이터를 토대로 성별, 나이, 적응증(질환), 인종, 역학(epidermlogy)와 같은 조건을 유사하게 맞춰 무작위로 배치합니다."

또한 SCA를 단순 histroy comparison 개념으로 이해해선 안 된다고 강조했습니다.

"SCA는 그저 단순한 history comparison이 아닙니다. History comparison은 조건(나이, 성별 등)의 매치가 아니라, unmatched 혹은 무작위로 이뤄진 정보입니다. SCA를 잘못 설명하거나 이해하면, 자칫 history comparison으로 오해를 받을 수 있습니다. SCA는 시험물질을 비교, 평가하는 잣대를 최적화해 임상시험의 성공 가능성을 높이는 혁신적 개념입니다."

이뿐만 아니라 실제로 메디데이터가 수행한 연구결과는 렉라자 적응증과 유사한 비소세포폐암 환자를 대상으로 SCA를 형성해 대조군 참여 환자 수를 줄인 실례도 있습니다.

메디데이터는 미국 비영리 암 연구단체인 'Friends of Cancer Research'와 파트너십을 맺고 2019 미국임상종양학회(ASCO) 연례 총회에 수차례 참여해 합성대조군에 관한 기반 연구 발표를 진행했습니다. 이 연구에 FDA와 상위 글로벌 제약사도 같이 참여했습니다.

연구에 따르면, 메디데이터 에이콘 AI의 인테그레이티드 에비던스를 활용한 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer) 치료제의 단일군 임상시험은 동일 주제로 이루어진 무작위 대조군 임상시험과 동일한 결론을 나타냈습니다. 이는 합성대조군을 활용해 기존 무작위대조군에 필요한 환자 수를 줄일 수 있는 가능성을 보여줍니다.

글로벌 CRO에서 다수의 임상시험 설계를 경험한 전문가는 렉라자의 1차 치료제 허가를 위한 3상 대조군으로 타그리소 또는 유사 계열(TKI) 제제를 사용해야 할 것이라는 견해를 제시했습니다.

 

TKI 제제들이 1차 치료제로 급여까지 되는 상황에서 백금기반 요법 대조군 설정은 어려울 것 같습니다. 윤리적 문제도 있고, 백금기반법을 대비로 임상 결과가 좋게 나온다고 해도 의미가 없을 것 같습니다.

 

(대조군) 환자 등록도 너무 어려울 것으로 보입니다. 대조군으로 타그리소 또는 유사 TKI 제제들을 사용해야할 것으로 보입니다.

 

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