지현배 박사의 샌디에이고 통신 [4]

유전·세포치료제 개발 이슈와 성공 방정식 (요약)

여러 심각한 질병들을 치료할 수 있는 새로운 시대가 시작되고 있다. 최근 들어 유전자와 세포 치료제 분야의 눈부신 발전으로 인해 이전에는 치료가 어렵거나 치명적인 질병들을 갖고 있는 환자들이 치료를 받을 수 있는 길이 열렸고 이중 일부는 질병을 치유하는 효과가 보고되고 있다. 현재 유전자와 세포치료제들은 매우 잠재성이 있는 분야로 인식되고 있지만 좀더 깊은 이해와 연구가 필요하기도 하다. 특별히 유전자와 세포제의 작용 기작, 현재 진행되고 있는 개발 경향과 차세대 치료제 개발 분야로서 갖고 있는 잠재성을 이해할 필요성이 있다. 본문은 매우 빠르게 발전하고 있는 유전자와 세포 치료제 개발에서 나타나고 있는 주요한 이슈를 정리하고 성공적인 치료제 개발을 위한 방안들을 제안하고자 한다. 

 

체세포 유전자 치료

유전자 치료는 체세포 유전자 치료 (somatic gene therapy)와 생식선 유전자 치료(germline gene therapy)로 나눌 수 있다. 체세포 유전자 치료는 생체 내에서 분화된 세포에 유전자를 도입하여 환자를 치료하는 방법이다. 반면에 생식선 유전자 치료는 난자나 정자와 같은 생식선에 유전자를 도입하기 때문에 치료받는 환자들 뿐 아니라 그 후손들까지 전해진다. 따라서 이 방법은 세계적으로 금지되어 있다.

유전자 치료는 원래 단일 유전자 결함으로 발생하는 심각한 유전병을 치료하기 위해 개발되었다. 이러한 유전적 질병을 치료하기 위해 정상적인 유전자를 결함을 갖고 있는 세포에 발현시켜 그 기능을 회복시키는 것이다. 이러한 유전자 치료는 암, 낭포성 섬유증 (cystic fibrosis), 치매 (Alzheimer’s disease) 나 망막 질환 (retinal disorders)을 포함하는 다양한 질병들을 치료하는데 확대되어 왔다.

체세포유전자 치료제는 1990년 미국에서 중증 선천성 면역 결핍증 (severe congenital immunodeficiency disease, SCID)을 갖고 있었던 4살짜리 여아에게 사용되었다. 이 질환은 adenosine deaminase (ADA)라 불리는 효소를 발현하는 유전자의 결함으로 발생한다. 이 효소가 없게 되면 ‘deoxyadenosine triphosphate’ 라는 유해한 분해 산물이 혈액에 축적되어 감염에 대한 방어에 중요한 면역 세포들을 파괴한다. 결과적으로 이러한 아이들의 면역시스템은 심각하게 약화되고 감염으로 인해 생명의 위협을 받게 된다. ADA 결핍을 갖고 있는 아이들은 주위 환경으로부터 병원성 세균을 차단하는 멸균 프라스틱 텐트에서 지내다 짧은 생애를 마치게 된다.

그 이후 중증 면역 결핍 질환들에 대한 유전자 치료는 더욱 발전하게 되는데 환자의 혈액이 아닌 조혈 줄기세포 (haematopoietic stem cells)에 유전자 치료제를 도입하여 환자에게 주입하는 방법이 사용된다. 이러한 형태의 유전자 치료는 유아 환자들에서 정상적인 기능을 갖게 하는 면역 시스템을 영구히 복구시킬 수 있다. 이 방법을 이용하여 프랑스 연구진은 치료하지 않으면 치명적인 중증 면역 결핍 질환들을 갖고 있는 17 명의 유아들 중 15명을 성공적으로 치료할 수 있었다. 그러나 치료되지 않은 2 명의 유아는 면역 시스템이 성공적으로 복구된 3 년 후 백혈병과 같은 혈액암이 발생되었다. 이러한 케이스는 다른 새로운 치료법과 마찬가지로 유전자 요법도 예상치 못한 부작용을 발생시킬 수 있음을 보여준 것이다.

이런 부작용은 정상적인 유전자를 리트로바이러스(retrovirus)나 렌티바이러스(lentivirus) 벡타를 이용하여 조혈 줄기 세포의 지놈에 삽입시키는 방법을 이용한다. 그러나 이러한 바이러스 벡터들은 지놈에서 특정 지역이 아닌 무작위로 유전자를 삽입시키게 된다. 이때 유전자가 삽입된 지놈의 위치가 백혈병을 발생시키는 중요한 위치가 된다면 이런 부작용의 발생은 피할 수 없게 되는 것이다.

이러한 부작용을 피하는 방법은 결함이 있는 유전자만을 선택하여 정확하게 교정하는 방법이 필요하다. 이러한 의학적 미충족 수요(medical unmet need)를 만족시키는 기술이 유전자 교정(gene editing)이다. 2015년 혈액암을 갖고 있었던 11살 여아는 transcription activator-like effector nucleases (TALEN)라고 하는 기술을 이용하여 결함이 있는 유전자를 정상적인 유전자로 정확하게 교정하는데 성공했다. 또한 현재 과학자들은 미래의 좀더 향상된 유전자 치료를 개발하기 위해 CRISPR/Cas 시스템의 효능과 안전성을 집중적으로 연구하고 있다.

 

세포 치료

세포 치료는 환자나 정상인으로부터 얻은 살아있는 세포를 이용하는 것이다. 가장 일반적인 방법은 줄기 세포를 이용하는 것이다. 즉 줄기 세포를 신경세포와 같이 특정한 기능을 갖고 있는 세포로 분화를 시켜 치매나 파킨슨 질환과 같은 신경 질환을 갖고 있는 환자를 치료하는 것이다. 중요한 것은 세포 치료법으로 사용하는 세포들은 유전적으로 변형할 수도 그렇게 하지 않을 수도 있다.

결함이 있는 유전자를 복구하거나 교체하는 유전자 치료와는 달리 세포 치료는 증세를 완화시키거나 질병을 치료하기 위해 손상된 조직을 복구하거나 교체시키는 것을 목표로 하고 있다. 최근의 세포 치료는 지놈 교정에 의존하고 있다. 즉 환자로부터 세포를 분리하여 결함이 있는 유전자를 교정하거나 필요한 유전자를 발현시킨 후 세포 배양을 통해 증식시켜 환자에게 주입하는 방법이다. 전통적인 약물 개발과는 달리 세포 치료는 환자 맞춤 치료 형태이기 때문에 새로운 플랫폼의 개발이 필요한 실정이고 매우 활발하게 진행되고 있다. 최근 들어 개인 맞춤 T 세포 치료제, 즉 CAR-T 세포가 이에 해당한다. 특별히 CAR-T 세포 치료제는 이전에 다양한 치료제들에 대해 반응이 없는 암 환자를 치료할 수 있는 잠재성을 갖고 있다.

좀더 명확히 설명하면 CAR-T 세포 치료제는 유전자와 세포 치료를 합쳐 놓은 형태라 할 수 있다. 특별히 정상인에게서 얻어낸 면역 세포들을 CRISPR/Cas 기술을 이용하여 동종 이식 때 거부 반응을 유도하는 유전자들을 제거하거나 교정함으로 혈액 암 환자들을 치료하려는 목적을 갖고 있는 ‘Off-The-Shelf’ 면역 세포 치료제는 매우 활발하게 임상 개발 중에 있다. 또한 induced pluripotent stem cells (iPSC)는 무한정 증식이 가능하고 유전적 교정이 가능하기 때문에 이를 면역 세포를 포함하는 다양한 세포로 분화 시켜 다양한 질환을 치료하려는 연구들도 세포 치료제 분야에서 집중적인 조명을 받고 있다.

 

유전자 치료와 세포 치료제 개발을 위한 혁신적인 비즈니스 플랫폼

(그림1) 미국 FDA로부터 허가를 받은 7개의 유전자와 세포 치료제 (The US Food and Drug Administration has approved seven cell and gene therapies since 2017.) 출처=Source: C&EN, using US Food and Drug Administration data.
(그림1) 미국 FDA로부터 허가를 받은 7개의 유전자와 세포 치료제 (The US Food and Drug Administration has approved seven cell and gene therapies since 2017.) 출처=Source: C&EN, using US Food and Drug Administration data.

지금까지 미국 FDA (Food and Drug Administration)는 7개의 유전자와 세포 치료제를 허가했다. (그림 1) 그러나 이 분야의 새로운 파이프라인은 대략 1200 개 정도로 개발되고 있고 이들 중 약 반이상이 임상 2 상에 진입해 있다.(그림 2) 연간 매출 성장이 세포 치료제의 경우 약 15% 와 유전자 치료제의 경우 약 30% 로 추정되고 있다. 향후 이 분야는 매우 빠르게 성장할 것으로 전망되고 있다. 2020년 이 분야의 벤처 기업들은 1100 개 정도로 추산되는데 이는 2019년에 비해 약 10% 증가한 수치이다.

 

(그림2) 현재 진행 임상 중인 유전자와 세포 치료제 (More than 1,200 cell, gene, and other advanced therapies were in clinical trials in 2020, and more than half of them were in Phase 2.) 출처=Alliance for Regenerative Medicine.
(그림2) 현재 진행 임상 중인 유전자와 세포 치료제 (More than 1,200 cell, gene, and other advanced therapies were in clinical trials in 2020, and more than half of them were in Phase 2.) 출처=Alliance for Regenerative Medicine.

빠른 성장 환경에서 사업을 수행하기 위한 서비스 기업들은 신속하고 효율적이며 비용이 저렴한 제조 시설의 준비와 동시에 새로운 분야에서 혁신을 확립해야 하는 현실적인 부담을 갖고 있다. 또한 연구와 제조 기능을 갖추어야 하고 연구 인력을 형성하기 위한 교육과 훈련까지 감당해야하는 실정이다. 따라서 이 분야에서 풍부한 경험을 갖고 있고 재능이 있는 인재를 구하는 경쟁은 매우 치열하며 수월하지 않다. 왜냐하면 이 분야는 기존의 전통적인 약물 개발과는 달리 경험이 많은 인력이 절대적으로 부족한 반면 매우 빠르게 성장하고 있는 현상은 인력난을 가중시키고 있다.

세포 치료제 개발에서 요구되는 인력, 기술과 투자의 문제를 해결하는 방안으로 기업간의 partnership이 2015년 이후 현저히 증가하고 있다. (그림3) 또한 Catalent, Thermo Fisher Scientific, WuXi AppTec와 Lonza 같은 대기업들은 앞 다투어 세포 치료 기업들을 경쟁적으로 인수한다는 소식들이 바이오텍 뉴스에서 헤드라인을 장식하고 있다.

(그림3) 유전자와 세포 치료제 분야의 파트너쉽과 M&A 추세
(그림3) 유전자와 세포 치료제 분야의 파트너쉽과 M&A 추세

그렇다면 유전자와 세포 치료제 개발에서 후발 주자이며 상대적으로 기술과 자본력이 부족한 한국은 앞으로 어떤 준비해야 할까?

질문에 대한 해결 방안을 제안하기 위해 최근 신흥 3개의 기업들이 제시하고 있는 새로운 비지니스 플랫폼을 살펴봄으로 그 단서를 찾고자 한다.

현재 위에서 기술한 유전자와 세포 치료제를 개발하는 회사들이 겪고 있는 문제들을 해결하기 위해 미국 대학들과 연구소들이 위치해 있는 근교에 혁신 허브를 만들어 기술의 전달과 산업화를 신속하게 진행하려는 노력들이 진행되고 있다. 예를 들어 미국에서 보스톤, 샌프란시스코와 메릴랜드의 베데스다 지역이 유전자와 세포 치료의 허브로 떠오르고 있다.

ElevateBio 는 이러한 혁신 허브의 역할을 위해 만들어진 좋은 예라고 할 수 있다. 이 회사는 보스톤 근교에 위치해 있고 전통적인 CDMO (contract development and manufacturing organization)는 아니지만 세포와 유전자 치료제를 개발하기 위한 다양한 서비스를 제공하고 있는 바이오텍 회사이다. 일종의 바이오텍 인큐베이터와 같지만 이와는 다소 다른 점도 갖고 있다.

예를 들어, ElevateBio 는 유전자와 세포 치료제 개발을 위해 자신들의 과학적인 경험과 지식 및 임상을 위한 병원, 제조 기업과 자본을 연결시키는 역할을 하고 있다. 이 회사는 지난 3월에 5억 2천 5백만 달러의 시리즈 C 를 받았고 새로운 유전자와 세포 치료제 개발을 위한 벤처 육성을 위해 전통적인 방식과는 달리 파괴적인 비즈니스 모델을 제시하고 있다.

ElevateBio는 스타업 회사들이 자신들의 시설에서 연구하게 할 뿐 아니라 자산과 과학자들도 사용하도록 하는 등 매우 파격적인 사업 모델을 제시하고 있다. 한마디로 완전히 통합된 제약 회사로서의 역할을 하는 것이다. ElevateBio는 바이러스에 특정한 T 세포 치료제를 개발하고 있는 AlloVir에 투자했고 지난 해 IPO (initial public offering)를 마무리 했다. 또한 백혈병에 초점을 둔 T 세포 치료제를 개발하는 HighPassBio를 시작했다. 결국 ElevateBio는 좋은 기술과 아이디어를 소유하고 있지만 개발과 생산을 위한 투자가 부족하거나 생산품 분석을 위한 높은 역량을 갖추지 못한 학계나 소규모 바이오텍 회사들을 돕는 역할을 하는 것이다.

필라델피아에 위치한 Discovery Labs 도 유전자와 세포 치료제 개발 회사들을 위해 ElevateBio와 유사한 서비스를 제공하고 있다. 특히 필라델피아는 20~30 개의 유전자와 세포 치료제 회사가 있고 CAR-T 세포 치료제의 개척자라 할 수 있는 University of Pennsylvania 의 Carl June 박사가 실험실을 운영하는 곳이기도 하다.

또 다른 BioCentriq 사는 뉴저지에서 유전자와 세포 치료를 위한 생산 공장과 훈련 시설을 운영하고 있다. 이 회사는 유전자와 세포 치료제 개발을 표방하고 있지만 전통 CDMO 와는 다른 운영 시스템을 갖고 있다. 예를 들어 전통적인 CDMO회사와 일하게 되면 고객사들은 프로젝트를 주어서 CDMO 회사의 자원을 기반으로 치료제 생산을 수행하게 된다. 반면에 BioCentriq 경우는 고객 회사가 BioCentriq 의 시설에서 일을 하게 된다. 즉 고객사들은 실험실을 렌트하거나 연구진들이 BioCentriq 사의 연구진들과 함께 일하며 유전자와 세포 치료제를 생산하는 것이다. 결국 고객사들은 BioCentriq의 자원을 이용하여 그들의 치료제를 생산할 수 있는 것이다.

유전자 치료제나 세포 치료제는 매우 복합적인 과정을 통해 만들어지기 때문에 기술과 자본이 부족한 스타업이 여러 요소들이 요구되는 인프라구조를 자체적으로 형성하는 것이 어렵고 그 비용도 매우 높기 때문에 치료제를 임상에 적용하는데 한계성을 갖을 수밖에 없다. 그러나 위에서 기술한 3개 기업들처럼 인프라구조를 갖추고 서비스를 제공하여 스타업과 함께 유전자와 세포 치료제를 개발한다면 상생할 수 있는 길이 열리게 되는 것이다. 또한 이런 새로운 비즈니스 플랫폼은 여러 분야의 전문가들이 필요한 특수한 조건들과 대규모 투자를 해결하고 현재 빠른 속도로 발전하고 있는 상황들에 적절히 대처할 수 있는 새로운 해법이 되는 것이다.

 

유전자 치료와 세포 치료를 개발을 위한 표준화의 필요성

바이오로직스 시장은 상대적으로 성숙되었지만 유전자와 세포 치료 시장은 완전히 신흥이라 할 수 있다. 따라서 이런 경우 혁신을 실현시키기 위해 요구되는 표준화는 매우 중요한 도구가 된다. 바이오로직스 산업에서는 단백질을 생산하기 위해 최적화된 많은 생산 공정들이 표준화되었다. 그러나 유전자와 세포 치료제 개발 분야에서 최적화를 위한 연구는 현재 부족하고 초기 단계에 머물러 있다. 특히 전통적인 바이오로직스 약물 생산을 위해 이용되는 세포 주 개발과 비교해 볼 때 세포 치료제는 훨씬 복합적이기 때문에 모든 공정 과정을 표준화시키는 것은 혁신을 통한 발전을 이루는데 그 발판을 마련하는 중요한 요소로 제안되고 있다. 예를 들어 CAR-T 세포 치료제 생산 시 전 과정을 완전 자동화한 설비들은 모든 공정을 표준화한 좋은 사례이다.

또한 유전자 치료제의 개발은 세포 치료제와 깊은 연관성을 갖고 있기 때문에 관련된 다양한 기술 개발들은 동시에 중요한 분야가 되고 있다. 예를 들어 세포 안에서 타깃 단백질을 발현시키기 위해 유전자 전달에 필요한 adeno-associated virus (AAV) 과 lentivirus viral vectors 의 엔진니어링, 증식과 정제 기술은 유전자 치료 분야에서 핵심적인 요소가 된다. 즉 이러한 분야의 기술 개발과 인력의 확보는 유전자 치료와 동시에 성공적인 세포 치료제를 개발하는 근간이 된다. 특별히 유전자 치료는 세포 치료제와 통합된 형식으로 진행되고 있기 때문에 이 두 분야를 동시에 표준화를 시키는 것은 양쪽 분야를 혁신하여 발전시키는데 핵심적인 요소가 될 것으로 사료된다.

 

맺음말

앞에서 언급한 바와 같이 현재 미국 FDA는 7개의 유전자와 세포 치료제를 허가했지만 1000 개가 넘은 치료제가 임상 중에 있다. 이런 임상 개발의 급격한 성장은 공급을 훨씬 추월하는 치료제 생산 서비스를 위한 수요를 창출했다. 이를 해결하기 위해 새로운 벤처와 몇몇 전통적인 제약사들은 이러한 수요를 충족시키기 위해 새로운 비즈니스 모델들을 도입하고 있다. 이를 성공적으로 진행시키기 위해서는 바이러스 벡터의 개발, 유전자 엔지니어링과 세포 생산과 같은 다양한 분야에서 전문가들을 확보하고 새로운 혁신적인 비즈니스 모델이 필요한 실정이다. 유전자와 세포 치료제 분야에서 산업적 잠재성과 기회가 있는 것은 분명하지만 훈련된 과학자들의 확보와 생산 표준화의 확립 및 인프라 구조의 형성은 이러한 잠재성과 기회들을 실현하는 필수적인 요소들로 사료된다.

'구슬이 서말이라도 꿰어야 보배다'라는 속담은 통합의 기술이 요구되는 유전자와 세포 치료제 개발에서 귀담아서 들을 적절한 전략이 될 수 있지 않을까?

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