대우제약·대화제약·동국제약·종근당바이오, QbD컨설팅 참여 사례 공유

의약품 개발 및 생산 시스템에 QbD(Quality by Design, 품질고도화)를 도입하고 자 하는 회사들이 늘어남에 따라, 식품의약품안전처가 그 동안 QbD 컨설팅 사업을 진행한 경험이 있는 회사들을 초청해 경험과 노하우를 공유하는 시간을 마련했다.

식약처 의약품품질과가 5월 31일 국내 의약품 연구·개발·제조 기업을 대상으로 개최한 '의약품 품질고도화(QbD) 사례공유 세미나'에서 △대우제약 △대화제약 △동국제약 △종근당바이오 등은 자사 QbD 도입 현황과 해당 사업의 성과 및 향후 계획에 대해 설명했다.

 

임창백 대우제약 중앙연구소 연구소장
점안제(개량신약) 개발 사례 공유 

임창백 대우제약 중앙연구소 연구소장

대우제약은 QbD 컨설팅 사업을 통해 자사 점안제 개발에 QbD를 적용시켰다. 임창백 대우제약 연구소장은 자사 개량신약인 점안제 'DWP-DN11' 사례를 소개했다.

임창백 소장에 따르면 해당 제제는 QbD를 도입한 개량을 통해, △'점막자극', '시야가림' 개선△ 국내·중국·일본 제형특허 획득 △기존 생산시설을 유지하면서 600L 배치 규모로 완제 생산능력 보유 등 성과를 이뤘다. 제조·품질·포장·충전 과정이 하루 만에 끝날 수 있다는 점도 특징으로 꼽았다.

임창백 소장은 "현재 일본에서 판매되고 있는 자사 제품의 경우, 현탁액이기 때문에 이물감과 점막자극이 문제가 있었다"며 "이번 컨설팅을 통해 완전한 용액 점안제로 개선해 기존 제품의 문제점을 보완했다"고 밝혔다.  

대우제약는 자사 점안제 개발에 QbD 개념을 도입했다. (발표자료 발췌) 
대우제약는 자사 점안제 개발에 QbD 개념을 도입했다. (발표자료 발췌) 

또한 "점안제는 주사제와 유사한 부분이 많다"며 "주사제가 가지고 있는 성상, 함량, 유연물질, pH 그리고 불용성 이물 등 고려사항을 평가해야 하는 데, 평가를 위해선 '제제조성설계'와 '제조공정설계'를 해야 한다"고 밝혔다.

이 설계 사항들을 바탕으로 회사는 FMEA 분석(고정모드 및 영향 분석)방법에 대해 RA(위험도 평가)를 진행해 어떤 요소가 가장 중요하고, 위험한 지에 대해 검토했다.

임 소장은 "처음 1L 스케일에서 시작해서 5L·10L·30L, 임상 의약품은 100L까지 스케일업(Scale-up)해 갔다"며 "최종적으로 생각하는 600L 생산 규모로 어떻게 올릴까에 대한 여러 가지 공정 변수들을 찾는 게 어려웠다"고 말했다. 대우제약은 이 과정에서 컨설팅 파트너였던 부산대 팀과 이 부분을 논의해 결정했다.

또한 "랩스케일과 시생산스케일에서 포장단계에 차별성을 줬다"며 "시생산 단계에서는 BFS(LDPE, 저밀도폴리에틸렌) 용기를 사용해 완제를 포장하는 데, 이 과정에서도 무균으로 테스트하기 힘든 실황을 고려해 QbD를 도입해 완벽하게 대책을 냈다"고 밝혔다.

회사는 현재 해당 제제의 국내 임상2상을 완료하고, 3상을 진행 중이다. 2024년 제품 출시를 계획하고 있으며, 이때 QbD 자료를 통해 CTD '공정 변수 설정' 란에 기입하고 허가 자료로 사용할 것이라는 입장이다. 식약처 또한 해당 자료를 근거자료로 사용할 수 있다고 답변한 것으로 나타난다. 

임 소장은 "QbD 도입을 통한 접근의 장점은 해당제품 특성 및 영향인자에 대한 이해도가 높아지고, 제조공정 및 품질강화, PAT(Process Analystic Technology, 공정관리기술관리)를 적용할 수 있는 점"이라고 말했다.

또한 "모든 제조 공정과 품질 프로세스를 알고 있기 때문에 제품의 품질 관리에서 불필요한 부분을 감수할 수 있다"며 "이 부분들을 통해 특정 조건에서서 함량이 얼마가 된다던지 알 수 있어 불필요한 제조 시간낭비를 막을 수 있다"고 설명했다.

 

추성남 대화제약 연구개발본부 연구소장
패취제 개발 사례 공유

추성남 대화제약 연구개발본부 연구소장
추성남 대화제약 연구개발본부 연구소장

대화제약은 치매 치료제로 사용되는 '리바멘사 패취'의 개발 사례를 공유했다. 해당 제품은 기존 노바티스에서 개발했던 캡슐제형을, 오심 구토 부작용을 줄이기 위해 패취제로 제형변경한 것이다.

추성남 연구소장은 "이번 QbD 과제를 통해 진행한 이 패취를 중국 시장에 진출시킬 계획"이라며 "현재 중국에 치매 환자수는 약 1000만 명에 달하고 전 세계 치매 환자 수의 1/4을 차지하기 때문에 대화제약은 이 부분을 굉장히 중요하게 생각하고 있다"고 밝혔다.

대화제약은 자사 패취제 개발에 QbD 개념을 도입했다. (발표자료 발췌) 
대화제약은 자사 패취제 개발에 QbD 개념을 도입했다. (발표자료 발췌) 

대화제약은 2020년 랩스케일, 2021년 파일럿스케일로 QbD 컨설팅 사업에 참여했다. 대구경북첨단의료산업진흥재단, 부산대 산학협력단, 대화제약, 대우제약이 컨소시엄 형태로 구성돼 해당 사업을 함께 했다. 

추성남 소장은 "대화제약은 '리바스테민 패치'의 후발 의약품으로 진행했기 때문에, 가장 먼저 수행한 업무는 대조약의 품질을 분석하는 것이었다"며 "이를 통해 목표 품질 프로필(TPP)을 설정하고 완제 핵심 특성을 설정했다"고 설명했다.

이어 "주성분 원료의약품의 물리화학적인 특성이 완제의약품의 핵심 품질 특성에 미치는 영향을 평가해, 높은 것들은 위험성을 낮출 수 있도록 전략을 설계했다"고 밝혔다.

회사는 그 후 첨가제 선정하기 위해 조성비를 연구하는 등 제조조성설계와 제조공정설계를 진행하며, 최적화시켜 나갔다. 이를 바탕으로 해당 제제를 생산할 수 있는 제조 방법 범위를 설정하고, 최종적으로 품질 관리 전략을 수립했다. 시생산 규모에서도 각 단계별로 위험성을 평가하고 위험성을 낮출 수 있는 방안 또한 강구했다.

추 소장은 "우수의약품 연구 생산 시스템이 구축됐다는 점이 컨설팅 사업 참여의 첫 번째 성과라고 생각한다"며 "대화제약은 제제연구 부문에서 ‘프리포뮬레이션(Preformulation)’과 제형연구(Formulation Study)에 QbD를 적용했는 데, 과거와 달리 이제 완제의약품의 핵심 품질특성에 미치는 부분, 위험성이 높은 부분 등을 어떻게 낮출 수 있는 지 전략과 범위설정까지 할 수 있게 됐다"고 밝혔다. 프리포뮬레이션은 원료의약품의 물리화학적 특성을 평가하는 것을 말한다. 

또한 "TDS(Transdermal Delivery System, 경피전달체계) 제형을 해외 진출시키는 계기가 됐다"며 "TDS제형을 가지고 2020년 전까지 정제, 연고제 중심으로 남미나 동남아에 수출했지만, QbD 도입 이후 2020년 이후에는 TDS 제형을 중국, 러시아로 진출하고 있다"고 밝혔다. 회사는 QbD 프로젝트를 통해 얻은 자료를 중국 진출 시 CTD '개발경위' 부분에 반영할 계획이다.

추 소장은 QbD 시스템을 설계할 수 있는 사내 전문인력 양성에 도움이 된 점도 성과로 꼽았다.

 

김병혁 동국제약 DK의약연구소 책임매니저
특수 플랫폼 기술 개발 사례 공유

김병혁 동국제약 DK의약연구소 책임매니저
김병혁 동국제약 DK의약연구소 책임매니저

동국제약은 작년 8월경 이 컨설팅 사업을 수행했다. 

김병혁 책임매니저는 "지원당시 목적은 건조제뿐만 아니라 서방정제 그리고 리포좀 제형 등 특수 플랫폼 기술들을 많이 개발하고 있어 QbD 개념을 도입하고자 했다"고 밝혔다.

이어 "다만 동국제약은 2개월 간 30시간의 짧은 컨설팅 기간으로 모든 단계를 진행하진 못했고, '제품의 이해' 단계만 진행했다"고 덧붙였다.

동국제약은 자사 특수제형 플랫폼 기술 적용 제품 개발에 QbD 개념을 도입했다. (발표자료 발췌) 
동국제약은 자사 특수제형 플랫폼 기술 적용 제품 개발에 QbD 개념을 도입했다. (발표자료 발췌) 

김병혁 매니저에 따르면, 이 과정에서는 '품질 목표 사항(QTPP)'이 선정되고, '중요품질 특성(CQA)'에 대한 설정, 그리고 '중요품질특성-허용(CQA-AC)' 기준이 설정된다.

회사는 컨설팅 과정 동안 모든 과정 단계별로 사전에 진행해오던 결과들을 리뷰를 통해 점검받고, 실제 컨설팅 교육 후 수정한 자료를 재검토 받는 방식으로 개발을 진행했다. 또한 TPP 선정 방법과 RA 방법에 대해 좀 더 집중적인 교육을 받은 것으로 소개됐다. 

김 매니저는 해당 컨설팅 사업 성과 및 계획에 대해 "동국제약은 이번 QbD 프로젝트를 통해 사내 QbD 전문 역량을 많이 향상시켰다고 생각한다"고 밝혔다.

이어 "QbD는 연구소에서만 진행할 수 있는 것이 아니라, 생산·QA 더 넓게는 마케팅이나 개발 쪽도 다 참여해주셔야 한다"며 "이번 지원 사업을 통해서 이 모든 구성들이 컨설팅을 진행했고, 사업 종료 시에는 구성원들이 각 과제들에 대해 QbD를 적용할 수 있을 정도가 됐다"고 설명했다.

회사는 올해부터 특수제형 제네릭, 개량신약, 그리고 신약 과제까지 QbD 시스템을 초기부터 도입해 진행하고자 한다는 입장이다.

김 매니저는 "아마 내년쯤이면 QbD 적용된 제품의 임상을 진행하거나 실제 제품까지 출시할 수 있을 것으로 생각하고 있다"고 말했다.

 

이진영 종근당바이오 오송연구소 바이오공정개발팀 과장
생물학적제제(단백질 모델) 개발 사례 공유

이진영 종근당바이오 바이오공정개발팀 과장
이진영 종근당바이오 바이오공정개발팀 과장

종근당바이오 오송연구소는 생물학적제제 중 단백질 모델을 중심으로 QbD를 도입하고자 했다.

이진영 바이오공정개발팀 과장은 "종근당바이오는 2018년부터 신규 생물학적제제 의약품 개발을 위해 중장기 계획을 세우고 연구를 진행 중"이라며 "2020년부터 진행한 생산공정 개발이 현재 완료됐고, 생산성과 품질 향상을 위해서 추가적인 업무를 진행하고 있다"고 밝혔다.

이진영 과장에 따르면, 회사는 △공정개선을 위한 통계데이터 수집 및 해석능력 필요 △디자인 스페이스 설정 △QbD 각 단계별 문서화 능력 부족 △의약품 품질향상을 위해 위험성 관리 방법 △랭킹 방법 등의 QbD 시스템 적용 방안을 문제로 인식하고 QbD를 도입하고자 결정한 것으로 나타났다.

종근당바이오는 자사 생물학적 제제 제품 개발에 QbD 개념을 도입했다. (발표자료 발췌) 
종근당바이오는 자사 생물학적 제제 제품 개발에 QbD 개념을 도입했다. (발표자료 발췌) 

그는 "식약처 QbD 컨설팅에 참여하고 △QTPP 설정 문서화 △위험성 평가 △CQA설정(통계적/비통계적) 방법 등 세 가지 요소에 대해 확보하고자 했다"고 말했다.

이어 "이 3가지 요소를 확보한 뒤 CKDB-000(가칭)의 △QTPP 항목설정 후 설정근거 기재· 문서화 △QTPP에 상응하는 QA분류 및 위험성 평가·문서화 △CQA에 대한 허용수준 및 범위 설정·문서화 △국제 규제기관의 요구기준에 맞는 문서작성능력 함양 등을 해결하고자 했다"고 설명했다.

회사는 공정 시스템의 전체흐름에서 기획단계 부터 임상시료 생산단계까지 공정 시스템을 통해 개선해 나갈 수 있는 부분들이 있다고 판단해 사전 설정해 놓은 목표들을 좀 더 세분화하고 문서화하고자 했다.

이 과장은 "신규 과제의 QTPP 설정을 위해 근거를 기재하고, 국제 규제 기관 연구 기준에 맞도록 문서 작성 능력을 키우기 위해 실제 실무자들이 참여하도록 했다"고 밝혔다.

또한 "TPP(목표품질프로필) 설정 뒤 컨설턴트가 제공하는 양식을 작용·투여형식·효능·안전성 등 13가지 항목 등으로 나눠 최대한 자세하게 작성했다"며 "작성된 TTP를 바탕으로 QTPP를 작성했다"고 밝혔다. 

회사는 해당 컨설팅 성과로 △QbD에 대한 전반적인 이해와 문서작성능력 함양 △생물학적제제 의약품에 대한 TPP, QTPP 설정 보고서작성 △위험성 평가 및 CQA 설정보고서 작성 △설정된 CQA 관리전략에 따른 요약문서 작성 등을 꼽았다.

이 과장은 "제품 개발 및 품질관리에 QbD 개념을 적용해 국제적 기준을 만족할 수 있고, 품질 특성이 매우 다양한 바이오의약품을 QbD를 도입해 관리할 수 있고. QbD 개념을 적용한 바이오의약품의 개발 및 제품화에 있어서 QbD 실행방법 및 절차에 표준화 방안을 마련할 수 있을 것"이라고 기대했다.

또한 "향후 원료의약품 생산공정의 완건성을 확보하고, 의약품 제조공정 위험도 관리, 생산 공정 최적화 및 개선을 통한 의약품의 품질 향상, 신규 의약품 개발에 QbD 시스템 적용 등을 진행할 예정"이라고 밝혔다. 

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