'의약품 중 변이원성, 발암성 불순물 안전관리 가이드라인' 개정안 의견조회
의약품 불순물 위험평가·불순물 검출 시 조치사항도 수록

불순물 발생 평가 방법, 시험검사법 개발 절차 등 국내 의약품 제조·수입사를 위한 불순물 안전관리 가이드라인이 마련될 것으로 보인다. 이 가이드라인엔 불순물 검출 시 제약사 조치 사항 또한 포함될 예정이다.

식품의약품안전처 의약품관리과는 지난 24일 국내 의약품 제조·수입사가 의약품 중 변이원성·발암성 불순물을 평가하고 필요한 후속조치 시 참고할 수 있는 내용을 반영해 '의약품 중 변이원성, 발암성 불순물 안전관리 가이드라인' 개정(안)을 업계에 검토 의견을 요청했다.

의약품관리과 측은 "최근 아지도 불순물 등 새로운 변이원성 불순물이 검출됨에 따라 식약처 뿐만 아니라 FDA, EMA 등에서도 이 물질에 대한 원료·완제의약품에 대한 위험평가를 실시하고, 1일 섭취 허용량을 제시하는 등 의약품 중 불순물을 허용기준 이내로 감소시키거나 예방하도록 필요한 조치를 취하고 있다"고 말했다.

이어 "식약처는 제약사가 불순물을 확인하고 1일 섭취 허용량을 초과하는 것을 방지하기 위해 취해야 할 절차와 유통 중인 경우 조치 사항 및 식약처 검토 절차 등을 N-니트로사민류를 중심으로 안내하려 한다"고 가이드라인 발행 목적을 밝혔다.

 

불순물 위험평가

이번 가이드라인 개정(안)은 불순물 위험평가를 위해 고려해야 하는 △불순물 발생 평가 △불순물 시험검사 △1일 섭취 허용량 설정 △초과발암위해도를 이용한 인체영향평가 등을 설명하고 있다. 

제약사는 '불순물 발생 평가'를 위해 원료의약품 합성 공정 및 보관과정, 완제의약품의 제조공정 및 보관과정에서 발생할 가능성이 있는 모든 불순물을 확인하고, 변이원성과 발암성이 확인되는 경우 발암 위해를 10만분의 1 수준 이하로 관리해야 한다.

이를 위한 불순물 유전독성 평가는 원료·완제의약품에 존재하는 실제 불순물뿐만 아니라 잠재적으로 존재할 수 있는 불순물을 포함해 발생가능성을 평가해야 한다. 

또한 발생 가능한 불순물 종류를 확정해, 변이원성·발암성시험에 관한 데이터베이스 또는 문헌검색을 실시하거나 구조-활성 상관관계(SAR, Structure-activity-relationship)를 평가해 ICH M7(R1) 가이드라인에 따라 등급을 분류해야 한다.

'불순물 시험검사'는 불순물이 발생가능한 것으로 평가된 의약품의 경우 실제 불순물이 존재하는 지, 검출 수준은 얼마나 되는 지를 확인하기 위한 절차다. 

원료·완제 의약품에 대한 불순물 시험검사 대상 배치 수는 발생가능성 평가 결과를 통한 위험성에 비례해 선정해야 한다. 모든 배치에서 불순물 수준이 일정할 것으로 예상되는 경우 대표성 있는 배치를 선정해 실시할 수 있다.

불순물 시험검사를 위해서는 충분히 민감한 분석법을 개발하고, 시험방법 밸리데이션 등을 통해 분석법의 유효성을 검증해야 한다. 

이 가이드라인에 따르면, 불순물 신규 시험법 개발을 위해선 △분석성분의 물질 특성 검토(용해도, 끓는점 등) △주성분, 첨가제 등에 따른 전처리법 고려 △분석장비 선태(LC, GC, MS 등) △분석조건 검토를 거쳐 ICH 가이드라인과 USP(미국약전) 일반장 ‘1469’ 니트로사민 불순물 기준을 참고해 밸리데이션을 진행해야 한다.

 

불순물 검출 시 조치사항

불순물 검출 시 제약사는 △신속보고 △검출 수출에 따른 단계적 조치 △불순물 함유 우려 의약품의 제조공정 검증을 순차적으로 진행해야 한다.

먼저, 제약사는 검출량과 무관하게 식약처에 불순물 검출 사실을 신속하게 보고해야 한다. 이때, 발생가능성평가 자료, 발생원인(추정원인 포함), 검출량, 1일 섭취 허용량에 관한 자료를 첨부해야 한다. 

이후 제약사는 식약처가 마련·배포한 '검출 수준에 따른 단계적 조치방안'에 따라 불순물 검출량과 허용기준을 비교해 시중 유통중인 기준 초과 제품에 대한 자진 회수 및 불순물 저감화 등 필요한 조치를 진행하고 관련 사항을 식약처에 제출해야 한다.

이때 불순물 검출 수준에 따른 단계별 조치사항은 4가지로 구분된다.  

불순물 검출 수준에 따른 단계별 조치사항 (자료 출처 : 식약처 자료 발췌)
불순물 검출 수준에 따른 단계별 조치사항 (자료 출처 : 식약처 자료 발췌)

'수준1'에서 제약사는 허용기준을 초과한 제품에 대해 즉시 판매중지 및 회수 조치해야 한다. 이후 제조공정 개선 등을 통해 저감화하거나 규격에 기준을 설정해 관리·제조공정을 개선해 허가변경 등을 하거나, 완료 전까지 모든 제조번호별로 시험검사를 실시해 적합한 제품만 출하해야 한다.

'수준2'는 기준을 초과한 제품이 없어 판매 중지 및 회수 조치를 불필요하다. 다만, 허용기준을 초과할 가능성은 존재하므로 제조공정 개선 등을 통해 저감화하거나 규격에 기준을 설정해 관리할 수 있다. 

제약사는 '수준3'에 해당하는 모든 시험검사 결과 기준의 30% 이하로 일정하게 관리되는 경우, 대표성 있는 제품을 선정해 주기적으로 시험검사를 진행한다.

'수준4'는 불검출된 것으로 간주돼 시험이 생략 가능하다.

뿐만 아니라 제약사는 불순물 함유 우려 의약품의 제조공정 검증도 진행해야 한다. 

가이드라인은 △니트로사민 불순물 제조공정 검증 시 고려사항 △의약품 중 니트로사민 불순물 발생 원인 분석 △의약품(메트포르민, 니자티딘, 바레니클린) 중 니트로사민 불순물 제조공정 검증 시 제출 자료 및 보완사항 등을 제공하고 있다. 

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