케이스 스터디 |
다이이찌산쿄 ADC 연구는 처음부터 순항하지 않았다

 좁은 문 앞에 선 K바이오 

신약개발 바이오벤처들에게 IPO 문턱은 매년 자라나 높아지고 있다. 이는 M&A가 전무하다시피한 환경에서 돈 가뭄의 발원지로, 임상개발 등 바이오 기업들의 신약개발 일정에 영향을 미치고 있다. K바이오 30주년을 맞아 금단의 언어를 꺼내어 보고, 미국과 일본의 상황을 거울 삼아 우리의 모습을 살펴본다. 

① K바이오의 창세기와 새로 쓰여지는 미래
② 바이오기업들의 딱한 IPO 기우제, 언제까지?
③ 미국 바이오 투자 생태계, 우리와 어떻게 다른가
④ 케이스 스터디 | 다이이찌산쿄 ADC 연구

[끝까지HIT 3호]항암요법에 있어서 ADC(Antibody Drug Conjugate: 항체약물복합체) 하면 다이이찌산쿄, 다이이찌산쿄하면 ADC를 떠올릴 만큼 ADC를 논하는데 있어 다이이찌산쿄를 빼놓고 이야기할 수 없는 상황이 온 듯한 느낌이다. 

김대중 한국다이이찌산쿄 대표

이 글을 쓰고 있는 순간에도 미국 FDA가 Enhertu(trastuzumab deruxtecan)를 ̒항 HER2 base의 치료를 받은 적이 있는 재발/전이성 HER2 양성유방암 환자에 대한 치료(2nd Line 요법)̓ 약제로 허가를 냈다는 소식(5월 5일)을 접하고 있다.

이는 지난해 9월 ESMO 2021에서 발표된 DESTINY-Breast 03 study의 결과에 기초한 판단으로, 같은 시기(올해 4월)에 HER2 저발현 재발/전이성 유방암환자를 대상으로 한 DESTINY-Breast 04(DB-04) study의 결과를 FDA가 Breakthrough Therapy(획기적치료약)로 선정한 소식과 함께 Enhertu에 대한 관심과 기대감을 더욱 더 높여 가고 있다. 이 DB-04 study의 Topline Results 가 6월 5일 ASCO 2022 plenary session에 서 발표되어 참석자들의 기립박수를 받는 쾌거를 이루었다.

ASCO 2022 Plenary Session 에서 Shanu Modi 박사가 'DESTINY-Breast04'라는 이름의 임상 3상 결과를 발표하고, 꽉메운 청중들은 기립박수로 결과에 화답했다.발표 후 디스커션이 지연될 정도로 기립박수가 이례적으로 지속 되었다. [출처=Memorial Sloan Kettering Cancer Center 트윗영상 캡처]

또한, DS-1062(Dato-DXd: 항TROP2 ADC로 비소세포폐암 및 Triple Negative 유방암을 target으로 개발 중) 및 U3-1402(HER3-DXd: 항 HER3 ADC로 EGFR 돌연변이 비소세포폐암을 target으로 개발 중)와 DS-7300(B7-H3를 표적으로 하는 ADC로 SCLC: 소세포폐암을 target으로 개발 중)로 이어지는 ADC pipeline과 ASCO 및 ESMO를 통해 속속 발표되는 이들의 탁월한 임상 결과는 다이이찌산쿄를 ADC의 대표주자로 위치를 확고히 하는데 손색이 없다.

더불어, 이들에 대한 기대감은 시장에서도 높이 평가되어 2016년 다이이찌산쿄가 2기 Vision을 발표하면서 ̒2025년까지 Oncology business에서 경쟁력을 갖춘 회사로의 전환'을 선언했던 당시에 비해 현재 주가(5월 중순 기준)는 약 4배 이상 상승하였으며, 시가총액으로는 일본의 모든 상장회사 중 15위, 의약품 분야 상장회사 중에서 1위를 차지했다.

순환기계 및 내분비계에서 혁신 신약을 지속적으로 개발해 온 다이이찌산쿄가 Oncology 영역으로 연구·개발 및 비즈니스의 축을 급선회하게 된 배경은 무엇이며, 어떻게 전혀 경험이 없던 미지의 영역에서 성공적으로 개발 및 사업화를 이어 나가고 있는가?

우리나라의 바이오벤처를 포함한 많은 신약개발 회사가 개발제품의 Globalization 전략을 수립하는데 있어 하나의 예시로써 참고가 되었으면 하는 마음으로 이를 공개된 자료를 중심으로 기술해 본다.

최근 니케이신문(日本 済新聞) 5월 12일자에 다이이찌산쿄 에 관한 재미있는 기사가 실려 잠시 인용해 본다.

기자는 이 기사에서 Enhertu의 성공요소를 회사의 legacy인 ̒저분자약 개발에 강한 전통적 기술력을 활용했다는 점과 적극적인 연구개발에 대한 ̒투자로 해석하고 있다. 과연 이것으로 설명이 다 될까?

 

위기 그리고 과감한 정책전환과 실행력

다이이찌산쿄는 2005년 4월 구 다이이찌제약과 구 산쿄가 통합을 선언하고 2년 뒤 2007년 완전히 비즈니스 통합을 통하여 출범한 기업이다. 전통적으로 순환기 및 내분비계 의약품 창제와 개발에 강한 산쿄와 항균제 및 화학요법제 의약품 창제와 개발에 강한 다이이찌제약의 통합은 연구개발 영역에서 서로 중복되지 않는 이상적인 통합모델로, Global 개발에 있어서 critical mass 규모의 재원확보와 사업의 글로벌화라는 시대적 요청에 응답하는 alliance 전략의 일환이었다고 이야기할 수 있다. 

이 통합회사는 여기서 한걸음 더 나아가 1년 뒤 2008년 6월, 당시 인도의 제일 큰 제네릭 회사인 Ranbaxy Laboratories를 약 5조원 규모에 인수하고 ̒복안(複眼)경영: Hybrid business strategy̓을 선언한다. 즉, 선진제국에는 다이이찌산쿄의 신약을, 개발도상국 및 저개발국가에는 란박시의 제네릭을 중점적으로 공급하면서, 자사제품으로 글로벌 전개 및 생산원가 절감까지 기대하겠다는 야심 찬 행보를 내딛었다.

그러나, 란박시는 인수 2개월 뒤 8월, 미국 FDA로부터 란박시 공장의 GMP위반 문제로 해당 공장으로부터 생산되는 제품의 미국내 수입금지 조치 등 2014년 4월 란박시를 인도의 Sun Pharma에 매각할 때까지 품질관련 문제로 미국 법무부에 벌금납부와 API공장의 GMP위반 추가 제재 등 6년간 줄곧 모기업 성장의 발목을 잡아왔다. 

란박시의 매각과 함께 다이이찌산쿄는 Hybrid 전략을 포기하고 다시 ̒신약개발 회사̓로 회귀를 선언함과 동시에 당시 Olmesartan 특허만료 이후 특허공백(patent cliff)을 채우고 성장을 견인할 후보로, 차기 blockbuster로써 기대감을 갖고 있던 edoxaban의 global개발에 올인하게 된다. 

edoxaban 사업화에 있어서 절반의 성공으로 다이이찌산쿄는 또 한 차례 위기에 봉착하게 된다. 하지만, 여기서 필자는 진정한 다이이찌산쿄의 저력을 보게 된다. 미국에서 실망스러운 edoxaban 허가 결과(2015년 1월)를 배경으로 다이이찌산쿄는 엄청난 변신을 기획한다.

통합과 더불어 수립했던 제1기 ̒2015년 vision̓을 마감하고, 2016년 3월 제2기 ̒2025 Vision: Global Pharma Innovator with Competitive Advantage in Oncology̓을 수립, 발표하면서, 그간 집중해 왔던 순환기 및 대사성질환과 같은 Primary Care를 타깃으로 하고 판매량(sales volume)을 중심으로 하는 글로벌 비즈니스의 축을 ①Oncology를 핵심으로 하는 Specialty영역으로 전환함과 동시에 ②국가간 또는 지역적 특성에 맞는 regional value를 중시하는 사업으로 전환하고 ③연구개발의 방향성도 상기 질환영역에서 Oncology 중심의 Specialty 영역으로, 그 중에서도 SOC(Standard of Care)를 갱신할 혁신적 의약품의 창제로 전략의 방향성을 확립했다.

여기서, 더욱 더 주목할 만한 사실은 이러한 변화를 구체적으로 실현하기 위해 2016년부터 2020년까지 5년간을 Transformation 기간으로 설정하여, Oncology에서 경쟁력 있는 회사가 되기 위한 각 부문에서 변신을 시도한다. 

특히, R&D 분야에서 Oncology 전문 리더들의 영입과 이들을 중심으로 Global R&D 조직을 재편하면서, 모든 resources를 Oncology 영역에 집중시켰다. 나아가서는 종업원 한 사람 한 사람의 근본적 변화를 목표로 전면적인 순환배치 및 새로운 부서에서 전문성 교육 등을 통해 회사 전반의 변화를 일으켰다. 

당시 자료를 보면 Oncology 회사로 변신을 견인할 주력 개발품으로는 해외로부터 회사인수와 더불어 획득한 제품 또는 단일제품을 인수한 것 등이 대부분으로 ▶Quizartinib(AML: Acute Myeloid Leukemia 급성골수성백혈병 치료, Ambit사 인수) ▶Pexidartinib(TGCT: Tenosynovial Giant Cell Tumor 건활막거대세포종 치료, Plexxikon사 인수) ▶Enhertu(개발코드 DS-8201, T-DXd) 등 자사 기술의 ADC 개발품목은 아직 초기 단계 수준이어서 주목받는 후보제품은 아니었다.

관련자와 면담에 의하면, 혹자는 Oncology로 사업방향 전환을 선언하던 시점에 이미 다이이찌산쿄의 ADC 기술 경쟁력 및 풍부한 pipeline에 대한 자신감과 확신을 가지고 있었다고 말하고, 혹자는 같은 시점에 이들 ADC에 대한 가치를 간과하고 있었는데, 외부에서 영입한 Oncology 전문가들이 이들의 잠재력을 찾아내고 개발에 집중하게 되었다고 말하기도 한다.

하지만, 2016년 10월 ESMO에서 발표된 DS-8201의 Phase I dose escalation 임상연구 데이터에서 보인 항암효과 signal(기존의 항암요법의 3가지 key modality인 Chemotherapy, Tyrosine kinase inhibitor, Immune-check point inhibitor의 치료를 받고 진행한 암의 경우 그 이후엔 어떤 치료도 효과를 보이지 않는 것이 일반적인데, 본 study 결과로 기존에 어떤 치료를 받은 환자도 DS-8201에는 효과를 보였기 때문에 DS-8201이 기존 SOC보다 더 potent할 뿐 아니라 기존치료의 내성을 해결할 수 있다)을 기점으로 다이이찌산쿄의 ADC에 대해 세계가 주목하게 되었고 다이이찌산쿄는 DS-8201 및 이어지는 ADC후보군 개발에 총력을 기울이게 된다. 

숨겨진 보석? ADC제제의 사업적 매력은 Antibody 부분을 target 암의 주요발현 
receptor에 친화적인 항체로 변경 또는 치환함에 따라 다양한 ADC가 만들어질 수 있다는 데 있다.

 

원천 기술력의 계승과 발전

항암제 개발역사에 있어서, 최근 면역항암제(IO therapy)나 세포치료제 또는 유전자치료제와 같은 최첨단의 기술을 활용한 고형암이나 혈액암치료에 관심도가 높고 IO치료제와의 병용요법에 암치료의 선택지를 넓혀가고 있던 차에, 왜 한 물 갔다고 여겼던 ADC에 관심을 기울이게 되었을까?

이러한 질문에 기폭제가 된 것이 DS-8201의 임상결과이다. ADC 개발에 있어서 중요한 핵심기술은 두 가지가 있는데, 그 중 하나는 payload이고 다른 하나는 linker다. payload는 20년전 구 다이이찌가 항암 단독요법 치료제로써 개발하다가 세포독성이 너무 강하여 개발 중지한 DXd(DX-8951f: exatecan의 derivative)를 채택했다. 다이이찌는 일찍이 Topoisomerase II inhibitor 약제를 항균제로 개발(ofloxacin: 제품명 Tarivid와 levofloxacin: 제품명 Cravit)하여 사업화에 크게 성공하였으며, 동시에 Topoisomerase I inhibitor인 Camptothecin(CPT-11: Camtosar)을 Yakult사로부터 도입하여 대장암 치료제로 일본 국내의 단독 개발 및 판촉, 그리고 미국에서 당시 Pharmacia & Upjohn사(현 Pfizer에 인수)에 의한 개발 및 공동 판촉의 경험으로 Topoisomerase 
inhibitor 연구·개발에 충분한 노하우를 축적했기에, 탁월한 camptothecin derivative
를 개발하는 것은 어쩌면 당연하다고 할 수 있겠다.

linker는 ADC에 있어서 가장 핵심요소다. 최근 발표된 논문(Molecules 2021, 26, 5847. https://doi.org/10.3390/molecules26195847)에 따르면, DS-8201(이하, T-DXd로 표현)의 payload DXd는 T-DM1(Trastuzumab emtansine 제품명: Kadcyla)의 payload DM1 보다 potency가 낮은 것으로 보고되고 있다.

그럼에도 불구하고 임상시험에서 T-DXd가 T-DM1보다 더욱 강력한 효과를 보이는 이유는 약물의 방출 관련 메카니즘이 상이하고, T-DXd가 target 종양 세포에 더 많은 payload를 안정적으로 전달시키기 때문(smart design)인 것으로 해석된다.

T-DXd에 적용된 linker기술의 특징은 다음과 같이 요약할 수 있다.

1) Linker Cleavage 기술 
T-DXd는 linker와 payload 끝부분에서 암세포에 많이 나타나는 Cathepsin B & L에 의해 linker가 절단되고 그 후, 유리된 amine의 self-elimination에 의한 hydrolysis를 진행, hydroxyl group을 가진 형태로 암세포 내에서 방출된다.

2) Antibody 한 개에 다수의 약물을 균질하게 loadingT-DM1은 Antibody의 겉에 돌출된 Lysine에 conjugation을 하는 반면, T-DXd는 4개의 inter-chain의 disulfide bond를 끊고 그 부위에 linker-payload를 결합하고 있어 매우 균질한 제품을 얻을 수 있다.

3) Plasma 내부에서도 안정하여 target cell까지 더 많은 payload 전달linker에 다양한 변화를 모색하여 최적의 DAR(Drug Antibody Ratio: T-DXd의 경우 8)를 이루면서, 동시에 plasma내에서 hydrophobic property를 감소시킴으로 PK profile을 안정화시키는 새로운 linker 기술을 적용함으로써, 혈액내에서 더욱 안정하게 약물을 target cell까지 전달할 수 있게 되었다.

4) Bystander effect
암세포내 방출된 DXd는 소수성이 커서 세포막을 투과하여 주변 종양 세포에도 영향을 미치는 bystander effect를 보여, target cancer cell뿐만 아니라 non-target cancer cell도 효과적으로 제거할 수 있어서 암치료의 난제인 intra-tumoral heterogeneity를 해결할 수 있을 뿐만 아니라 이를 통해서 그 동안 완치가 불가능하다고 여긴 전이성, 진행성암에서 단독요법으로 완치를 기대할 수 있는 smart한 항암요법이다(Nakada et al. Chem. Pharm. Bull. 67, 173-185 (2019)참조).

이 linker는 DXd의 사례와 같이 20년전 POC미달로 개발 중지한 구 다이이찌의 DE-310의 DDS핵심 기술이 이어졌다고 하나, 확인할 길이 없다.

 

적극적인 Alliance

2019년 3월 AstraZeneca사는 T-DXd제제의 잠재력을 미리 잘 파악하여 본 제제에 대한 글로벌 공동개발 및 판매에 관한 제휴를 제안, 계약을 맺게 되는데, AstraZeneca사는 제휴에 관한 대가로 일시금 13억5000만 달러(약 1조6000억원)를 지급하고 개발 및 판매 Milestone에 따라 최대 55억5000만 달러(약 6조4000억원), 총액 69억달러(약 8조원)를 지불하기로 합의했다. 

이는 항암사업의 글로벌 개발과 판매에 경험이 없던 '다이이찌산쿄'로써 ①동 제제의 개발과 사업화를 가속시킬 수 있다는 점 ②AstraZeneca사로부터 항암제 개발 및 사업화에 있어서 경험과 knowhow를 배워 다이이찌산쿄 자체 항암사업체제 구축을 가속시킬 수 있다는 점, 그리고 ③동 제제 이후에 이어지는 다른 ADC프로젝트에 자원을 분배하고 확대할 수 있다는 점에서 전략적으로 매우 적절한 선택이었으며, 시장으로부터 매우 긍정적인 평가를 받게 되었다. 현재로는 폐암·위암·대장암에 이르기까지 계약 전 17개의 임상시험이 계획, 진행되었으나 제휴 이후 43개의 시험이 확대 실시되고 있다.

이러한 양사간 전략적 제휴는 다음해 2020년 7월 다이이찌산쿄의 차기 유망 ADC인 DS-1062(Dato-DXd)의 계약까지 이어져 전술한 T-DXd와 동일한 개발 및 사업형태로 AstraZeneca사는 일시금 10억달러(약 1조1500억원)를 지급하고 개발 및 판매 마일스톤에 따라 최대 50억달러(약 5조7500억원), 총액 60억달러(약 6조9000억원)를 지불하기로 합의했다. 동 제휴는 Immunomedics사 (Gilead Science에 2020년 9월 약 210억달러(약24조5000억원)에 인수)가 개발한 ADC(Sacituzumab govitecan: 상품명 Trodelvy)가 2020년4월 FDA로부터 triple-negative 유방암(TNBC)의 적응증으로 허가를 받고 다른 암종에 단제 및 병용요법의 임상시험을 실시중인 바, 이와 경쟁하게 되는 DS-1062의 폐암시험의 가속화와 타암종으로 확대를 위해 AstraZeneca의 경험과 knowhow를 빌리지 않을 수 
없게 되었기 때문이다.

다이이찌산쿄는 지난 4월 발표한 2021년도(2021년 4월~2022년 3월) 결산 설명회에서 Enhertu의 동년도 연간 global 매출은 654억엔(약 7000억원), 2022년도 예상은 1284억엔(약 1조 3000억원) 정도며, 동년도 AstraZeneca사로부터 Milestone계약에 따른 대가 누계총액은 2664억엔(약 2조 8000억원)에 이를 것으로 예상하고 있다. 모 증권회사의 한 애널리스트는 Enhertu의 peak 매출이 70억 달러를 넘어설 것으로 예측하고 있다.

지금까지 다이이찌산쿄의 ADC개발과 상업화에 있어서 성공요인은 무엇일까 하는 궁금증을 경영 전략적인 측면, 기술적인 측면, 그리고 사업 전략적인 측면으로 나누어 살펴봤다. 

이제 다이이찌산쿄는 2016년 수립한 ̒2025 Vision: Global Pharma Innovator with Competitive Advantage in Oncology̓의 Transformation 기간 (2016~2020)을 넘어서면서, 2025 Vision 달성에 대한 확신을 갖고 2021년 4월 ̒2030 Vision: Innovative Global Healthcare Company Contributing to the Sustainable Development of Society̓을 수립, ESG경영을 바탕으로 항암영역을 넘어 진정한 Global Healthcare Company
로 도약하고자 또 다른 변화를 시도해 나가고 있다.

 

한국은 왜 글로벌 빅 플레이어가 없냐고?

필자는 가끔 지인들로부터 일본은 사이언스 부문에서 많은 노벨상 수상자를 배출했고 또한 Global에서 경쟁하는 제약 Big player 들이 있는 반면, 한국은 아직 노벨상 수상자나 Global big player 제약회사가 없는 이유는 무엇인가? 라는 질문을 받곤 한다. 그때 마다 ̒일본은 BTS같은 Global top Music Player는 없지 않은가?̓라고 대답한다. 정답은 없어 보인다.

많은 한국 리딩 제약기업 및 벤처기업들이 신약개발을 위해 투자와 노력을 계속 기울이고 최근 몇몇 성공적인 결과물의 산출과 또 이들을 Global big player들에 높은 Royalty를 받고 도출하는 등 나름대로의 전략으로 신약개발국으로서 도전을 하고 있다. 이들 한국형 성공사례가 축적되면서 점차 제약강국으로 성장을 이룩해 나가지 않을까 하는 기대감을 가지고 있다.

전술한 다이이찌산쿄의 ADC 성공사례를 통해 우리가 배울 수 있는 점은, 동사의 전략을 우리의 사업전략 모델로 모방하기 보다 제약기업의 사명 즉, 'Science와 Technology를 기반으로 환자와 의료현장의 unmet needs를 해결해 인류 건강에 공헌한다'는 기본 명제에 충실하면서, 긴 호흡을 갖고 장인정신으로 신약개발에 몰두하는 꾸준함이 아닐까 한다.

 

 

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